Объективно оценить практическое значение клинико-фармакологических и фармацевтических характеристик изделий и препаратов на основе эктоина невозможно без глубокого анализа всех обстоятельств, при которых происходит реализация терапевтического эффекта этого микробного метаболита. Следовательно, с одной стороны, необходимо уделить должное внимание коже и слизистым оболочкам как особым биологическим мишеням для молекул эктоина. С другой стороны, нельзя недооценить уникальность эктоинсодержащих протективных средств, направленных на предупреждение и купирование проявлений патологических процессов и симптомов при различных состояниях и заболеваниях респираторной системы, желудочно-кишечного тракта и кожи. Вместе с тем применение разнообразных коммерческих продуктов в медицине и косметологии по-прежнему происходит в условиях, когда механизм действия эктоина не до конца понятен. При указанных обстоятельствах необходимую ясность могут внести результаты новых клинико-экспериментальных исследований метаболитов группы эктоина. Эти данные должны усилить позиции эктоина и его производных как эффективных и безопасных терапевтических средств для медицинского и косметического применения.
Ключевые слова: терапевтические средства для местного применения, микробные метаболиты, эктоин, формы выпуска.
Для цитирования: Кочеровец В.И. Эктоин – микробный метаболит с уникальными биотерапевтическими свойствами. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 1: 108–115. DOI: 10.26442/26586630.2019.1.190314
Эволюция микроорганизмов на Земле происходила в жестких условиях экстремального окружения [1]. Одним из механизмов адаптации живых организмов к суровым условиям среды, например, к обезвоживанию и повышенной солености, был синтез низкомолекулярных соединений, известных как «совместимые растворы», или «совместимые растворители» (осмолиты, осмопротекторы) [2]. Эти вещества позволяли организмам сохранять жизнеспособность в экстремальных природных условиях [3]. По происхождению осмопротектанты являются вторичными метаболитами, предотвращающими губительное обезвоживание клеток без нежелательного модулирования базового клеточного метаболизма. Исходным материалом для осмолитов являются первичные метаболиты, претерпевшие скоординированную конфигурацию.
Большинство вторичных метаболитов – это сложные органические молекулы, внутриклеточный синтез которых требует большого числа специфических ферментативных процессов [4]. Простые метаболиты этой группы, как и сложные, могут обладать выраженной биологической активностью, в том числе и осмопротекторной. К простым вторичным метаболитам, обладающим выраженной активностью, относится продукт микробного синтеза эктоин [5].
Многие галофильные* и галотолерантные** микроорганизмы накапливают низкомолекулярные внутриклеточные растворы для обеспечения осмотического баланса с внеклеточным гиперсолевым окружением [6]. Некоторые из осмолитов синтезируются с помощью биотехнологического производства и имеют коммерческое применение [7, 8]. К ним относятся, например, глицин, бетаин, сахароза, трегалоза, различные полиолы, разнообразные аминокислоты и их производные [9, 10].
*Микроорганизмы, которые требуют для своего существования высоких концентраций соли.
**Микроорганизмы, которые устойчивы к присутствию высоких концентраций соли, но предпочитающие для роста бессолевые условия [3].
Эктоин, или 1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-4-пиримидинкарбоновая кислота, – осмолит у галофильных и галотолерантных прокариот, один из наиболее распространенных осмотических продуктов бактериального происхождения, полифункциональный биопротектор [5, 11]. На сегодня известно, что первичная активность эктоина заключается в способности стабилизировать белковые молекулы и клеточные мембраны на базе космотропного эффекта, который предусматривает усиление физической структуры воды.
Название продукта «эктоин» созвучно прежнему названию галоалкалифильных серных пурпурных бактерий вида Ectothiorhodospira halochloris, у которых и был впервые выделен этот метаболит [5, 11]. В настоящее время указанные микроорганизмы относят к бактериальному виду Halorhodospira haloрhila [14]. Актуализированная история открытия уникального метаболита официально имеет отношение к экстремальному галофилу Halorhodospira haloсhloris, фототрофа, растущего в присутствии 5M NaCl [5]. Позже было установлено, что многие галофильные и галотолерантные бактерии, в том числе и представители Actinobacteria, Firmicutes и Proteobacteria, синтезируют эктоин в сочетании с 5-гидроксипроизводным [15, 16].
Указанные микроорганизмы производят и накапливают внутриклеточные эктоины для обеспечения осмотического баланса с избыточной соленостью окружающей среды [17, 18]. Следовательно, организмы исключают соль из цитоплазмы, отменяя необходимость адаптации своих внутриклеточных белков к наличию высоких концентраций соли. В последние годы было выявлено и охарактеризовано значительное число таких «совместимых растворов» микробного происхождения [19]. Эктоины способны защитить многие нестабильные ферменты, а также нуклеиновые кислоты от пагубного воздействия высокой солености, термической денатурации, высыхания и замораживания, тем самым увеличивая срок хранения и активность ферментных препаратов [19–22]. Например, эктоин способен модифицировать различные процессы, связанные с конверсией, катализом и стабилизацией активности трипсина и химотрипсина [23]. Такие совместимые растворенные вещества иногда называют «молекулярными шаперонами».
Биосинтез эктоина из аспартата, циклической аминокислоты, осуществляется с участием специфических ферментов: 2,4-диаминобутират (ДАБ)-аминотрансферазы (EctB), ДАБ-ацетилтрансферазы (EctA) и эктоинсинтазы (EctC) [12]. Путь биосинтеза эктоина – ответвление в пути синтеза аминокислот аспартатного семейства. В последние годы предпринимаются попытки детального изучения свойств ферментов и генов этого биохимического пути, что обусловлено практическими задачами получения перспективного биопротектора эктоина, используемого в медицине и косметике, а также в научной практике в качестве водоудерживающего средства и стабилизатора биомолекул и целых клеток [13]. Помимо эктоина галофилы продуцируют и его производное 5-гидроксиэктоин, также биоактивное соединение. Биосинтез гидроксиэктоина осуществляется непосредственным гидроксилированием эктоина эктоингидроксилазой (EctD) [13].
Принцип и способ получения эктоина с использованием штамма-продуцента Halomonas elongata АТСС 33173 был запатентован в 1994 г. немецкой биотехнологической компанией Bitop AG (Германия) [7]. В литературе представлены и другие варианты стратегий для производства эктоинов [24–26]. Наиболее известная технология получения эктоина предусматривает экстракцию соединения из галофильных бактерий.
Промышленные процессы для массового производства эктоина и гидроксиэктоина были разработаны с использованием штаммов-продуцентов Halomonas elongata АТСС 33173 и Marinococcus M52 соответственно. Процедура основана на феномене «бактериального доения» [27, 28]. В 1998 г. T.Sauer и E.Galinski [27] разработали этот производственный биотехнологический процесс, используя H. elongata в качестве эктоинпродуцирующего источника. При «бактериальном доении» штамм-продуцент выращивается до высокой клеточной концентрации в гиперсоленой среде. Это ведет к накоплению большого количества внутриклеточных эктоинов. Затем применяется осмотический понижающий удар, т.е. микроб из условий гиперсоленой среды перемещается в среду с низкой соленостью. Продуценты освобождаются от собственного эктоина и других совместимых растворов для поддержания необходимого осмотического равновесия. Бактерии реагируют, выделяя большую часть эктоина в окружающую среду, из которой соединение может быть собрано методами фильтрации и очищено. Затем в культуральную среду вновь добавляется соль до уровня высокой солености, что стимулирует синтез новой порции метаболита. Указанный процесс можно неоднократно повторить, попеременно манипулируя культуральными средами с высокой и низкой соленостью, таким образом обеспечивая промышленные объемы продукта. Многолетние исследования по разработке, изучению и производству эктоина позволили компании Bitop AG стать единственным промышленным производителем этого продукта, сертифицированным в соответствии с требованиями ISO 13485 [29].
В настоящее время очевидна востребованность эктоина в сфере фармацевтического применения и других прикладных областях деятельности человека [8, 9]. Однако только промышленный формат получения метаболита может обеспечить успешный выход коммерческих продуктов на современный потребительский рынок, особенно в форме фармацевтических препаратов и изделий для медицинского и косметического применения [7, 8, 16].
Применение эктоина по медицинским показаниям определяет необходимость оценки степени изученности этого вещества как терапевтического средства. В последние годы заметен рост числа работ по изучению у эктоинов различных свойств лечебно-профилактической направленности для использования в медицине и косметологии [7–9].
А.Roychoudhry и соавт. [30] показали, что эктоин, подобно другим совместимым растворам, усиливает внутримолекулярное взаимодействие, необходимое для стабильности белка. Он уменьшает денатурацию ферментов, индуцированных температурными колебаниями, и продлевает активность лактатдегидрогеназы (LDH) и фосфофруктокиназы, ферментов, которые обычно чувствительны к замораживанию-оттаиванию, нагреванию и криогенной сушке [31]. Эктоин также повышает стабильность фитазы, рибонуклеазы А и полимеразы двухцепочечной ДНК при повышенной температуре [32, 33]. С.Tanne и соавт. [34] обнаружили, что производное эктоина, 5-гидроксиэктоин, превосходит эктоин по степени защиты от повышенных температур.
Особый интерес вызывает способность эктоина защитить макромолекулы от действия протеолитических агентов. Например, зимогены химотрипсиногена и трипсиногена были устойчивы к протеолизу энтеропептидазами [23]. Эктоин может ингибировать репликацию ВИЧ [33], а также стабилизировать ретровирусные векторы для генной терапии, что может быть полезным свойством, поскольку эти векторы обычно теряют инфекционность при длительном хранении и транспортировке [35].
В настоящее время наиболее популярной сферой терапевтического применения эктоина является лечение аллергических процессов, при которых в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки глаз, носа и дыхательных путей [36]. Серия клинических исследований с элементами метаанализа, проведенная компанией Bitop AG в период с 2010 по 2014 г., существенно укрепила исходную информационную базу производителя по применению эктоинсодержащих средств при аллергических ринитах (АР) и риноконъюнктивитах у детей и взрослых [37, 38]. Результаты международных исследований свидетельствовали о том, что эктоин оказывал значительно более выраженный эффект на динамику назальных и глазных симптомов по сравнению с плацебо. В группе пациентов, получавших эктоин, регресс назальных симптомов аллергии (насморк, зуд в полости носа, заложенность носа, чиханье) составил 19,6%, что было существенно выше по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Положительная динамика глазных симптомов (зуд в глазах, покраснение глаз, слезящиеся глаза) была еще больше: в группе пациентов, применявших эктоин, уменьшение глазных симптомов составило 24,4%, в то время как в группе плацебо этот показатель составил всего 15,8%. Указанные различия показали высокую статистическую достоверность (p=0,023). Раствор эктоина не уступал по эффективности и целевым лекарственным средствам (беклометазону, азеластину и кромоглициевой кислоте) в форме спрея [39].
В настоящее время эктоинсодержащие продукты, предназначенные для медицинского применения при АР и риноконъюнктивите, доступны во многих странах мира. В частности, в Австрии, Германии, Израиле, Иордании, Италии, Кувейте, Ливане, Лихтенштейне, Объединенных Арабских Эмиратах, Польше, Саудовской Аравии, Словении, Украине, Хорватии, Чехии, Швейцарии и др. [46]. В России единственным средством с эктоином, предназначенным для клинического применения при АР, является медицинское изделие спрей назальный Аква Марис® Эктоин (ООО «Ядран», Хорватия). Препарат спрей назальный Аква Марис® Эктоин – натуральный продукт, который содержит комбинацию эктоина и изотонического раствора морской соли. Благодаря высокой гидрофильности эктоин, входящий в состав препарата, формирует на поверхности слизистой оболочки полости носа своеобразный «водный щит» (эктоин гидрокомплекс). Такая «водная оболочка» препятствует адгезии аллергенов и других инородных частиц. При этом аллергены фиксируются на поверхности гидрокомплекса и могут быть эффективно удалены из полости носа при промывании или высмаркивании. Входящая в состав препарата морская соль способствует регенерации слизистой оболочки, поврежденной под воздействием аллергенов. Эктоин гидрокомплекс обладает мощным мембраностабилизирующим эффектом и благодаря этому снижает выраженность воспалительной реакции. Таким образом, спрей назальный Аква Марис® Эктоин защищает от возникновения аллергической реакции и снижает выраженность проявлений АР [43–45].
В настоящее время необходимым опытом применения назального спрея Аква Марис® Эктоин располагают многие отечественные педиатры, ЛОР-специалисты, аллергологи-иммунологи и врачи общей практики [40–42]. Широкое внедрение в клиническую практику назального спрея Аква Марис® Эктоин открыло инновационное направление по эффективному предупреждению и купированию патологических проявлений АР у детей и взрослых. В качестве практического подтверждения клинической эффективности применения спрея Аква Марис® Эктоин в педиатрической практике можно рассматривать исследования С.И.Бардениковой и соавт., 2016 г. [43]. Приступая к исследованию, авторы учли особенности уникальной формулы препарата Аква Марис® Эктоин, которая включает комбинацию из эктоина и изотонического раствора морской соли – эктоин гидрокомплекс, препятствующий контакту аллергенов с клетками слизистой.
В процессе своей работы исследователи установили, что имеет место снижение общего индекса назальных симптомов (Total Nasal Symptom Score – TNSS). Это подтверждает эффективность локальной барьерной терапии в различных схемах лечения и реабилитации АР независимо от применения ее в составе моноили комплексной терапии с топическими ингаляционными глюкокортикостероидами. Барьерная терапия назальным спреем, содержащим эктоин, ускоряет и поддерживает лечебный эффект, особенно в случаях, когда контакт с аллергенами устранить полностью невозможно (домашняя пыль, эпидермальные аллергены). Полученные авторами клинические результаты позволили определить место назального спрея, содержащего эктоин, в алгоритме лечения детей с круглогодичным АР [43].
Не менее убедительными являются материалы клинических исследований, проведенных А.В.Камаевым и О.В.Трусовой, 2015 г. [44], которые по результатам проведенной работы рекомендуют включить в терапевтические схемы «барьерных» препаратов Аква Марис® Эктоин на основе эктоина. Это позволит снизить частоту обострений АР, уменьшить выраженность ежедневных симптомов и существенно улучшить самочувствие пациентов. В своей статье авторы подробно охарактеризовали эктоин (1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-4-пиримидинкарбоновая кислота) как соединение, продуцируемое в природе бактериями, которые вынуждены проживать в экстремальных условиях существования, включающих высокие температуры, воздействие повышенной «солености», ультрафиолетового излучения. Эктоин микробных клеток способствует образованию защитной и стабилизирующей «водной капсулы» на поверхности белка, защищая молекулы от структурных изменений и потери воды. Кроме того, повышаются стабильность и текучесть клеточных мембран. Подобная стабилизация мембран эпителиоцитов слизистой оболочки носа и глаз у человека предотвращает потенциальную потерю воды и защищает от проникновения в слизистую оболочку аллергенных молекул. Сегодня эктоин широко используется в составе средств ухода за кожей при атопическом дерматите; кроме того, в мировой клинической практике активно внедряются в практику назальные спреи и глазные капли с эктоином. Токсикологические исследования и изучение переносимости показали чрезвычайно благоприятный профиль безопасности средств, в состав которых включен эктоин. В заключение своей работы А.В.Камаев и О.В.Трусова отметили, что по результатам открытого проспективного контролируемого несравнительного исследования препарата Аква Марис® Эктоин в терапии персистирующего АР разной степени тяжести у детей и подростков подтверждена его клиническая эффективность и хорошая переносимость. Полученные результаты позволяют рекомендовать использование препарата Аква Марис® Эктоин при персистирующем АР у детей, как в плановом режиме, так и в качестве средства экстренной профилактики непосредственно перед контактом с причинным аллергеном. Эти рекомендации соответствуют сложившейся клинической практике и положениям международных руководств по ведению АР у детей и подростков [44].
Особый интерес представляют исследования, проведенные М.А.Мокроносовой и соавт., [45] в Московском регионе, где была изучена эффективность монотерапии препаратом Аква Марис® Эктоин у больных с интермиттирующим АР. Авторы указали на важную роль защиты слизистой оболочки дыхательных путей путем нанесения на нее «барьерных» препаратов, препятствующих проникновению аллергенов в организм человека. Они, образуя пленку на поверхности слизистой оболочки, «разобщают» аллерген и организм человека и выполняют барьерную роль. Таким образом, использование монотерапии препаратом Аква Марис® Эктоин на ранних этапах развития аллергического сезонного воспаления в верхних дыхательных путях позволяет существенно снизить антигенную нагрузку на слизистую оболочку полости носа сенсибилизированного организма. В связи с этим включение препарата Аква Марис® Эктоин в стандарт лечения АР в качестве «барьерного средства» представляется актуальным [45].
Приведенные клинические результаты отечественных исследователей подтверждают выводы зарубежных коллег [38], сделанные на основании метаанализа эффективности назального спрея с эктоином у пациентов с различными проявлениями АР (аллергическим риноконъюнктивитом и ринитом). Таким образом, на протяжении длительного времени известно, что назальный спрей и глазные капли, содержащие эктоин, эффективно борются с симптомами АР, риноконъюнктивита и сухого ринита. Данный препарат для лечения носа и глаз, являющийся весьма легким в применении, хорошо переносимым и содержащим натуральные ингредиенты, не имеющий неприятного привкуса и практически не имеющий побочных эффектов, существенно снижает развитие симптомов АР и представляет собой перспективную альтернативу для пациентов, страдающих риноконъюнктивитом. Кроме того, средства, содержащие эктоин, могут считаться не менее эффективными при лечении симптомов ринита, чем локальные антигистаминные препараты, интраназальный глюкокортикостероид беклометазон или назальные стабилизаторы тучных клеток. Существенным достоинством этих средств является высокий профиль безопасности (возможность применения у детей с 2 лет, а также беременных и кормящих женщин).
«Сухая кожа» – чрезвычайно распространенная проблема. Такое состояние возникает при содержании влаги меньше 10% и сопутствующем нарушении целостности рогового слоя. Причины этого явления могут быть как экзогенными, так и эндогенными. В первую причинную группу входят экстремальные климатические факторы (холод, жара, ветер, засуха), действие химических агентов (детергентов и растворителей), стирка, топические лекарственные средства (ретиноиды), ультрафиолетовые лучи, механическое воздействие. К эндогенным причинам относятся анатомические аномалии, дефекты десквамации, нежная и старческая кожа, ихтиоз, хроническая экзема, псориаз, атопический дерматит [55].
Обезвоженность приносит много неприятностей: сухость, появление мелких мимических морщин и усиление глубоких возрастных, тусклый цвет лица, неровность и шелушение, ощущение грубоватой шершавой поверхности. Сухая кожа тонкая, матовая, прозрачная. Сквозь нее иногда можно видеть сеточки кровеносных сосудов. Она легко раздражается, и тогда появляются краснота, шелушение, признаки дерматита. Для ухода за сухой кожей в косметологии используют увлажняющие кремы. Это способствует замедлению испарения влаги кожи, тем самым сохраняя гидратацию, улучшая внешний вид и тактильные свойства сухой и стареющей кожи. Природа недостаточно снабдила сухую кожу защитными средствами, и поэтому она особенно нуждается в защитных лекарственных и косметических препаратах. Ей противопоказаны все вещества, обладающие высушивающим действием. Увлажнение с помощью традиционных продуктов не является исчерпывающим компонентом эффективного ухода за кожей [49]. Здесь более уместны средства, сконструированные с учетом физиологии ее увлажнения. Естественное поступление воды для гидратации клеток рогового слоя происходит за счет ее движения вверх из глубоких слоев эпидермиса. Затем в процессе испарения она исчезает. Важно учитывать, что увлажнение должно предупреждать трансэпидермальную потерю воды (ТЭПВ), а также обезвоживание рогового слоя. Кожа непроницаема для воды благодаря защитному действию покрывающей ее жировой пленки. Она регулирует в организме не только содержание воды, но и соли. Следовательно, задача таких средств – комплексное восстановление и поддержание полноценного состояния кожных покровов у пациента. Мягкие увлажнители способны улучшить состояние барьерной функции рогового слоя кожи и помочь купировать симптомы [49].
В процессе увлажнения значительную роль играет природный увлажняющий фактор – смесь аминокислот, лактатов, мочевины и электролитов, которые помогают удерживать воду в роговом слое. В итоге интегральный процесс увлажнения должен способствовать восстановлению кожного барьера; увеличению содержания воды; снижению ТЭПВ; восстановлению способности липидных барьеров накапливать, удерживать и распределять воду.
Число увлажнителей достаточно большое: глицерин, сорбит, мочевина, a-гидроксикислоты (т.е. молочная кислота), различные сахара. Они притягивают воду при нанесении на кожу и прогностически улучшают увлажнение рогового слоя. Однако вода, которая тянется к коже, представляет собой трансэпидермальную воду, а не атмосферную. Попытки производителей применять вышеупомянутые увлажнители в составе коммерческих препаратов не всегда приносят полезный эффект. Высокие концентрации пропиленгликоля и мочевины могут быть раздражающими. Чистые смеси аминокислот бесполезны в качестве увлажняющих средств. Чистые растворы глицерина неэффективны. Пропиленгликоль сам по себе является раздражающим веществом. В дополнение к своим увлажняющим свойствам мочевина и молочная кислота являются кератолитиками. Мочевина представляет собой увлажнитель в более низких концентрациях (10%), но в более высоких концентрациях (20–30%) она мягкий кератолитик, который нарушает водородные связи и эпидермальные белки. a-Гидроксикислоты, такие как молочная кислота или гликолевая кислота, по-видимому, усиливают сцепление слоев рогового слоя, тем самым снижая шероховатость и масштабирование. Увлажнители, содержащие коллаген, кератин, эластин и другие белки, слишком велики, чтобы проникать в дерму.
Таким образом, сложившаяся практика свидетельствует о том, что «сухая кожа» (ксероз) является основным показателем для использования увлажняющих средств. Кроме того, они могут быть назначены в процессе лечения атопического и контактного дерматита, ихтиоза и преждевременного старения кожи под действием ультрафиолетовых лучей (или фотостарения кожи). К сожалению, даже эффективные увлажнители могут вызывать ряд нежелательных побочных эффектов: фолликулит, раздражение, аллергический контактный дерматит и контактную крапивницу. Применение эктоина как натурального увлажнителя биологического происхождения практически полностью устраняет нежелательные побочные эффекты «коллег» из других групп.
Эктоин в коррекции патологических состояний кожи. Модельное восприятие механизма активности эктоина рассматривают, преимущественно, на примере взаимодействия с клетками кожи. Утверждают, что он защищает кожу от действия ультрафиолетового излучения, агрессивных факторов внешней среды, предотвращает ускоренное старение кожи, повышает устойчивость кожи к воздействию поверхностно-активных веществ из состава косметических средств и другое, благодаря свойствам стабилизировать и защищать кожный барьер [47]. Исходя из этого, в косметической промышленности стали добавлять эктоины в топические косметические препараты в качестве увлажняющих средств для ухода за сухой, раздраженной или пожилой кожей [48].
Особенность действия эктоина как терапевтического средства заключается в его первичной активности. Этот вид активности способен стабилизировать белковые молекулы и клеточные мембраны на базе космотропного эффекта, который предусматривает повышение физической структуры воды. Эктоин является сильным космотропом. Исследования радиального распределения кислорода в чистой воде, растворе хлорида натрия, растворе эктоина подтвердили стабилизирующее действие эктоина на структуру воды (рис. 1).
Хлорид натрия уменьшает взаимодействие между молекулами воды, разрушает структуру воды и является, таким образом, хаотропом. В растворе, содержащем эктоин, количество соседних молекул воды, напротив, увеличивается. Таким образом, эктоин улучшает взаимодействие молекул воды между собой. Он стабилизирует тетраэдрическую структуру воды.
Эти результаты также объясняют способность эктоина стабилизировать белки. Поддержание естественной формы белка поддерживается энтропией, что приводит к исключению контакта гидрофобных молекул с водой. Стабилизация структуры воды приводит к повышению гидрофобного взаимодействия и, соответственно, повышению стабильности структуры белка в целом.
Вследствие исключения эктоина из гидратной оболочки биополимеров вокруг таких биомолекул формируется защитная стабилизирующая оболочка – водный комплекс эктоина (рис. 2).
Формирование водного комплекса эктоина и обусловленное этим космотропное действие эктоина на структуру воды, описанное выше, может также способствовать стабилизации монои билипидных мембран, которые можно рассматривать как модель клеточных мембран (рис. 3).
Эктоин является эффективным и долговременным увлажняющим агентом, предотвращающим обезвоживание эпидермиса и превосходящим широко известный мембранный стабилизатор фосфатидилхолин. Он также купирует воспалительные процессы кожи. Это дает право рекомендовать его препараты для лечения атопического дерматита умеренной степени выраженности [50]. Кроме того, эктоин активно поглощает ультрафиолетовое излучение и защищает от разрушения ДНК различных клеток [51, 52]. Известно, что первые изделия с эктоином были использованы еще в 2000 г., в форме местных косметических средств, с целью увлажнения проблемных участков кожи [48]. Определение термина «увлажняющее средство» в специальной литературе имеет несколько смысловых редакций. Например, «продукт, который активно увеличивает содержание воды в коже» [53] или «увлажнители – это топические средства, первичной задачей которых является предупреждение и лечение сухой кожи» [54].
Для оценки способности кремов на основе эктоина улучшать барьерную функцию кожи изучали влияние нескольких средств на основе эктоина на ТЭПВ (данные Merck KGaA, Darmstadt, Internal report: Ectoin: Added Protection and Care for the Skin). Суммарно провели
5 независимых исследований средств на основе эктоина в различных концентрациях (1–5%), в исследованиях суммарно приняли участие 70 пациентов. Применение средств на основе эктоина позволило существенно снизить ТЭПВ у людей с чувствительной и атопической кожей.
У 20 добровольцев вызвали раздражение кожи предплечья при помощи додецилсульфата натрия (SDS). Измеряли ТЭПВ при помощи Tewameter. После первого измерения (t0) на один участок наносили испытуемые средства 2 раза в сутки в течение 7 дней в соответствии с рандомизацией, один участок не обрабатывали средствами и использовали как контроль. На рис. 4 показано изменение ТЭПВ относительно базового уровня (t0); p<0,05 при сравнении с необработанным участком; p<0,05 при сравнении с плацебо.
Ряд дальнейших исследований был нацелен на изучение долгосрочного увлажняющего действия эктоина. Эктоин 0,5% и 1% наносили на предплечья добровольцев 2 раза в сутки в течение 12 дней. Степень гидратации кожи оценивали в период с 8 по 12-й дни исследования. На 12-й день исследования применение препарата прекратили и оценивали гидратацию кожи 7 дней спустя, на 19-й день исследования. Через 8 дней применения эктоина гидратация была лучше, чем после применения плацебо (улучшение до 200%), и оставалась неизменной до окончания исследования. Несмотря на то что применение эктоина прекратили на 12-й день исследования, фактический уровень гидратации сохранялся в течение 7 последующих дней, подтверждая его способность поддерживать гидратацию кожи длительный период.
Применение эктоина в составе медицинских изделий для купирования воспалительных реакций при аллергии и атопическом дерматите имеет определенную положительную практику. Современные знания по АД включают сведения о патологических изменениях иммунного, микробного, интегрального кожного барьеров. При этом нарушения кожного барьера могут быть физического и химического характера, которые тесно взаимосвязаны [56].
Безопасность применения кремов, содержащих эктоин. Эффективность действия эктоина сочетается с высоким профилем безопасности для пациентов, в том числе и для детей. Отдельные нежелательные проявления при применении этих препаратов внимательно анализируются. В целом применение семейства коммерческих кремов с эктоином свидетельствует о безопасном способе лечения воспалительных дерматозов у детей с диагнозом атопический дерматит. Отсутствие вредных примесей (консервантов, красителей, отдушек) в составе действующего вещества и вспомогательных компонентов обеспечивает безопасное применение крема с эктоином у младенцев и детей (данные IUF, 2014 г.).
Крем Перфэктоин®. В настоящее время на российском рынке появился новый крем Перфэктоин®, основным компонентом которого является молекула эктоина в концентрации 7%. Он сочетается с любыми препаратами и может применяться в комплексной терапии атопического дерматита, экземы, нейродермита, псориаза, контактного дерматита, радиационного дерматита, ретиноидного дерматита, хейлита, сухости кожи. Благодаря способности эктоина стабилизировать и защищать кожный барьер, крем Перфэктоин® можно использовать при проактивной терапии атопического дерматита. Дополнительно в состав крема Перфэктоин® входит липооптимум комплекс, который восстанавливает оптимальный уровень увлажнения путем естественного восстановления водно-липидного баланса. Компонентами комплекса являются церамиды, сквалан, липиды натуральных масел (оливковое и масло ши), кардиоспермум халикакабский (Cardiospermum Halicacabum), триглецириды каприновой и каприловой кислот. Благодаря этим компонентам крем имеет нежную текстуру, даже небольшого его количества достаточно для нанесения на значительную площадь поверхности кожи.
В процессе длительного периода изучения и применения эктоина подтверждена его биологическая безопасность и необходимая биосовместимость для человека. В настоящее время номенклатура коммерческих продуктов, содержащих эктоин, существенно расширилась. Клиническое применение этих средств предусматривает ингаляционный, сублингвальный и пероральный способ приема, а также топическое применение. В экспериментах не выявлено отрицательного влияния эктоина на процесс метаболизма биологической системы функционирующей клетки. Защитный эффект, обусловленный увлажняющим и стабилизирующим действием эктоина, обеспечил появление ряда перспективных продуктов для непосредственного нанесения на адресные участки кожи, слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. В состав номенклатуры вошли препараты и приспособления в форме назального спрея, таблеток для рассасывания (леденцов), глазных капель, растворов для ингаляций, внутреннего приема и наружного применения. Защитное действие эктоина по отношению к эпителиальным клеткам кожи и слизистых оболочек человека выражается в физическом экранировании вредного действия различных внешних факторов стресса, например, ультрафиолетового излучения, нежелательной потери воды, загрязняющих веществ. Метаболит сохраняет состояние гидратации биологических молекул и мембран тканевых клеток, практически не изменяющихся во время стрессовых ситуаций. Инициальное взаимодействие эктоина с клеточными структурами эпителия и космотропный эффект препятствуют возможному возникновению (или развитию) воспаления под влиянием различных вредных факторов. При этом в организме человека не нарушаются другие естественные противовоспалительные механизмы. Купирование воспаления осуществляется эктоином исключительно в рамках физического защитного эффекта. Все это свидетельствует о несомненном приоритете применения эктоинсодержащих продуктов в составе комплексного лечения АР и атопического дерматита, где имеют место нарушение эпидермального барьера и гипериммунная реакция [59].
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Информация об авторе
Кочеровец Владимир Иванович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова».
Е-mail: kftif@mail.ru
Статья поступила в редакцию 22.03.2019
На нашем Сайте используются файлы cookies, в том числе сервисов веб-аналитики. Cookies, которые мы используем, помогают сделать наш сайт более функциональным, и позволяют нам анализировать использование сайта, а также улучшить ваше впечатление от работы с сайтом и оптимизировать его работу.
Cookies играют роль памяти для веб-сайта, позволяя веб-сайту узнавать ваше устройство при ваших посещениях. Cookies также могут запомнить ваши предпочтения, улучшить пользовательский опыт, а также адаптировать отображаемую информацию наиболее выгодным для вас образом.
Пользуясь нашим сайтом, вы соглашаетесь с условиями политики конфиденциальности и с применением нами файлов cookies. Ознакомиться с принципами их обработки. Ознакомиться с политикой конфиденциальности.
Принять